متلازمة فرط الغلوبولين المناعي د في الدم (HIDS)

نقص إنزيم ميفالونات كيناز (MKD)

طبيعة المرض

أن متلازمة فرط الغلوبولين المناعي د في الدم (HIDS) ونقص إنزيم ميفالونات كيناز (MKD) يشيران الى نفس متلازمة الحمى. الفرق الوحيد هو أن متلازمة فرط الغلوبولين المناعي د في الدم (HIDS) تكون أكثر اعتدالاً.

تتمثل هذه المتلازمة باضطرابات وراثية تتميز بنوبات متكررة. يشير فرط الغلوبولين المناعي إلى زيادة أحد مكونات الدم وهو الغلوبولين المناعي الذي يمكن التعرّف عليه لدى بعض المرضى. بينما تشير متلازمة (MKD) إلى النقص في إنزيم ميفالونات كيناز الذ ينخفض نشاطه في خلايا الجسم.

الأسباب

ينتج المرض عن تلف في الجين (MVK) منذ الولادة. وهذا الجين يُنتج أحد البروتينات وهو ميفالونات كيناز الذي هو عبارة عن إنزيم من البروتينات يُتيح حدوث تفاعل كيميائي لازم من أجل التمتع بصحة طبيعية. هذا التفاعل هو تحويل حمض الميفالونيك إلى حمض الفوسفوميفالونيك. تكون كلتا النسختين المتاحتين من الجين (MVK) تالفة لدى المرضى المصابين مما يؤدي إلى عدم كفاية نشاط إنزيم ميفالونات كيناز، الأمر الذي يؤدي إلى تراكم حمض الميفالونيك الذي سيظهر في البول خلال نوبات الحمى.  والأهم من ذلك، هو حصول نقص في إنتاج بعض الدهون (isoprenoids)، مما يتسبب في رد فعل الجسم بشكل خاطئ كما لو كان هناك عدوى بكتيرية لإنتاج مواد التهابية مثل انترلوكين 1 بيتا. يسبب ذلك أعراض الحمى والتهابات في الدم والأنسجة.

الوراثة

كما هو موضح مسبقاً، تحصل الإصابة بمتلازمة (HIDS / MKD) بسبب خلل في جين (MVK).  هو مرض وراثي مثل أي مرض من الأمراض الوراثية الصبغية الجسدية المتنحية، وهذا يعني أن إصابة الشخص بعوز إنزيم ميفالونات كيناز (MKD) تستلزم وجود جينين بهما طفرة جينية أحدهما من الأم والآخر من الأب، وبالتالي، يعتبر الأبوان بوجه عام حاملين لذلك الجين (حامل لنسخة واحدة من الجين الذي تعرض للطفرة وليس المرض) وليسا مريضين. وبالنسبة لهذين الزوجين، تبلغ نسبة خطر إنجابهما لطفل آخر مصاب بعوز إنزيم ميفالونات كيناز بنسبة 25٪. يصاب الطفل بهذا المرض بسبب أن لديه طفرة جينية في كل من نسختي الجين الذي يُنتج إنزيم ميفالونات كيناز.

الأعراض

يتمثل العرض الأساسي لهذا المرض بنوبات الحمّى التي تتكرر بانتظام لمدة 3-7 أيام (على مدار يمتد من 2 إلى 12 أسبوعاً). قد تشمل الأعراض أثناء هذه النوبات الحموية الصداع والتهاب الحلق وآلام البطن والقيء والإسهال وتورم الغدد الليمفاوية المؤلمة وآلام المفاصل والطفح الجلدي وفقدان الشهية والشعور العام بالضيق. وقد تم ملاحظة مستويات متزايدة من الالتهاب في الدم، ولكن لا توجد بكتيريا أو فيروسات. في الحالات المرضية الأكثر شدة، قد تحدث أيضاً مشاكل في الجهاز العصبي (تأخر في النمو، واضطرابات مختلفة) أو العين (إعتام عدسة العين، وتلف الشبكية).

مسار المرض

تستمر الإصابة بعوز إنزيم ميفالونات كيناز مدى الحياة، ومع ذلك قد تقل حدة الأعراض مع التقدم في العمر. لسوء الحظ قد تعاود بعض النوبات الظهور بين فترة وأخرى. من المضاعفات النادرة جداً والخطيرة لهذا المرض هو الإصابة بالداء النشواني. أميلويد هو بروتين التهابي يترسب في أعضاء معينة مثل الأمعاء والجلد والقلب وخاصة الكلى. يؤدي ترسب البروتين هذا إلى تعطيل وظيفة العضو الداخلي المصاب. في حالة الكلى، يمكن أن يؤدي هذا في النهاية إلى الفشل الكلوي

ويتطلب غسيل الكلى أو الزرع. ربما يمكن منع هذه المضاعفات الخطيرة عن طريق منع الالتهاب، على سبيل المثال من خلال تلقي عقار مثبط للانترلوكين-1.

التشخيص

يعتمد تشخيص المرض على الفحوصات الكيميائية و/ أو التحليل الجيني. من الناحية الكيميائية يمكن اكتشاف ارتفاع معدل حمض الميفالونيك بشكل غير طبيعي في البول، كما يتم إجراء تحليل جيني للحمض النووي للمريض للتعرّف على الطفرات الوراثية الحاصلة في الجين (MVK).

العلاج

يعتمد العلاج على شدة المرض. في بعض الأحيان تكون العلاجات البسيطة مثل الباراسيتامول والأدوية المضادة للالتهابات مثل الإندوميتاسين أو الديكلوفيناك أو الإيبوبروفين كافية. كما تساعد مضادات الالتهاب غير الستيرويدية مثل البريدنيزولون أحياناً، ولكن استخدام هذا النوع من العلاج بكثرة، أو لفترة طويلة جداً، يمكن أن يحدث آثار جانبية غير سارة. لهذا السبب، فأن الأطفال الغير مستجيبين للأدوية البسيطة، غالباً ما يعالجون بمثبطات المادة الالتهابية انترلوكين 1 بيتا. وتعتبر عقاقير كانكينيوماب وأناكينرا مثبطات إنترلوكين -1. يعتبر عقار ” كاناكينوماب” (Canakinumab) مكلف للغاية ولكنه فعال جداً: يمكن أن يصبح ثلثي المرضى خاليين من النوبات بينما يلاحظ الآخرون انخفاض حاد في عدد النوبات. يجب حقن هذا العقار تحت الجلد كل 4-8 أسابيع. أما العقار الآخر أناكينرا (Anakinra) فلم يخضع للكثير من البحث العلمي. وهو عقار أقل تكلفة، ولكن يجب حقنه يومياً في المريض.

الآثار الجانبية لمثبطات الإنترلوكين 1.

أن الانترلوكين-1 مهم للدفاع ضد العدوى. لذلك فإن التأثير الجانبي الرئيسي لعقاري كاناكينوماب وأناكينرا هو زيادة خطر الإصابة بالعدوى البكتيرية، مثل التهابات الأذن والالتهاب الرئوي والقوباء. لذلك من المهم جداً أن يتم تطعيم الأطفال المعالجين بهذه الأدوية بشكل كامل. يجب أيضاً معالجة العدوى بسرعة بالمضادات الحيوية. كما يتمثل التأثير الجانبي الرئيسي الآخر في الألم موقع الحقن. ويؤثر ذلك كثيراً في حالة تلقي العقار أناكينرا.

مآل المرض

تستمر الإصابة بعوز إنزيم ميفالونات كيناز مدى الحياة، ومع ذلك قد تقل حدة الأعراض مع التقدم في العمر. يمكن أن يقلل مثبط الانترلوكين-1 من النوبات بشكل كبير، لكن العيش مع هذه الحالة يظل صعباً لأن المريض لا يعرف أبداً متى سيحين موعد النوبة القادمة ومدة استمرارها. إذا تعذر السيطرة على الالتهاب، فمن المرجح أن يتم منع الداء النشواني.

التعب هو شكوى شائعة لدى المصابين بعوز إنزيم ميفالونات كيناز. في حالات نادرة جداً، يمكن أن يؤدي تلف الشبكية (“التهاب الشبكية الصباغي”) إلى فقدان البصر.