Cryopyrine geassocieerde periodieke syndromen zijn een groep van zeldzame ontstekingsziekten waaronder het familiaire koude autoinflammatoire syndroom (FCAS), het Muckle-Wells syndroom (MWS) en het chronische infantiele neurologische cutane articulaire syndroom (CINCA), in Amerika bekend als neonatal onset multisystemic inflammatory disease (NOMID). Deze syndromen zijn aanvankelijk beschreven als afzonderlijke ziektebeelden ondanks de gelijkenissen die zij vertoonden. Patiënten kunnen bij verschillende van deze ziektebeelden dezelfde verschijnselen hebben: koorts, op netelroos lijkende huiduitslag, gewrichtsproblemen van wisselende ernst en algehele ontstekingsverschijnselen, zoals koorts. Deze drie syndromen bevinden zich op een glijdende schaal van ernst. FCAS is het mildst, CINCA (NOMID) is het ernstigst en patiënten met MWS hebben een tussenliggend beeld. Onderzoek naar de oorzaak van alle drie deze aandoeningen heeft aan het licht gebracht dat mutaties in hetzelfde gen verantwoordelijk zijn.

CAPS is erg zeldzaam, maar komt over de gehele wereld voor. CAPS is niet besmettelijk.

De CAPS zijn genetische aandoeningen. Het verantwoordelijke gen voor de drie ziektebeelden (FCAS, MWS, CINCA/NOMID) heet CIAS1 en codeert voor het eiwit cryopyrine (alias NLRP3). Dit eiwit speelt een belangrijke rol bij ontstekingsreacties. Mutaties in het gen leiden tot een verhoogde functie van het eiwit waardoor ontstekingsreacties versterkt worden. Deze versterkte ontstekingsreacties zijn verantwoordelijk voor de klinische verschijnselen die in CAPS gezien worden. In 30% van de patiënten met CINCA/NOMID kan geen CIAS1 mutatie worden aangetoond. Er is enig verband tussen de mutaties en de verschijnselen. Mutaties van patiënten met de mildste vormen van CAPS worden nooit gevonden bij patiënten met de ernstigste vorm van CAPS en vice versa. Overige genetische of omgevingsinvloeden kunnen de ernst en de verschijnselen van de ziekte waarschijnlijk beïnvloeden.

CAPS is een autosomaal dominante ziekte, dat betekent dat de ziekte doorgegeven wordt door één van de ouders die zelf ook de ziekte heeft en een abnormaal exemplaar van het CIAS1 gen heeft. Aangezien we twee exemplaren van elk gen hebben is het risico dat een aangedane ouder een gemuteerd exemplaar doorgeeft aan het kind en daarmee de ziekte doorgeeft 50%. Het komt ook voor dat er nieuwe mutaties optreden. Dat betekent dat geen van de ouders de ziekte heeft en dat de mutatie in het CIAS1 gen is opgetreden in het kind. In dat geval is de kans dat een volgend kind in het gezin CAPS krijgt extreem laag.

De huiduitslag is een kernsymptoom in alledrie de ziekten en is meestal het eerst zichtbare verschijnsel. Voor alle vormen van CAPS is de huiduitslag gelijk: het zijn verspringende bultjes en vlekken die lijken op netelroos maar doorgaans niet jeuken. De hevigheid van de huiduitslag verschilt van patiënt tot patiënt en kan ook in de loop van de tijd variëren. FCAS, ook bekend als familiare koude urticaria, wordt gekenmerkt door herhaalde korte episodes van koorts, huiduitslag en gewrichtspijn, uitgelokt door blootstelling aan koude omgevingstemperatuur. Andere veel voorkomende verschijnselen zijn ontstoken ogen en spierpijn. Verschijnselen beginnen 1 tot 2 uur na blootstelling aan lage temperaturen of na belangrijke veranderingen van temperatuur en de duur van de aanvallen is meestal kort (minder dan 24 uur). Deze aanvallen gaan vanzelf voorbij. Patiënten vertellen vaak dat ze na een warme nacht fit wakker worden maar in de loop van de dag last krijgen na blootstelling aan koude. Begin van de klachten in de eerste 6 levensmaanden of zelfs bij de geboorte is gangbaar. De ontsteking is aantoonbaar bij bloedonderzoek gedurende ziekteactiviteit.

De invloed van FCAS op de kwaliteit van leven hangt af van de frequentie en intensiteit van de ziekteverschijnselen. Late complicaties zoals doofheid en amyloïdose komen echter niet of nauwelijks voor. MWS wordt gekenmerkt door herhaalde episodes van koorts, huiduitslag, ontstoken gewrichten en ontstoken ogen hoewel koorts niet altijd duidelijk aanwezig is. Patiënten zijn vaak chronisch moe. Uitlokkende factoren voor een aanval zijn er meestal niet en ook koude lokt zelden aanvallen uit. Het ziektebeloop varieert tussen patiënten van typische, herhaaldelijk optredende ontstekingsaanvallen tot permanente klachten. Net als bij FCAS voelen patiënten met MWS zich ’s avonds vaak slechter. Het debuut van de klachten is meestal op de jonge kinderleeftijd hoewel de ziekte zich ook wel eens openbaart bij oudere kinderen. Doofheid treedt bij ongeveer 70% van de patiënten op en begint meestal bij kinderen of jong volwassenen. Amyloïdose is de ernstigste complicatie van MWS en treedt bij ongeveer 25% van de volwassen patiënten op. Deze complicatie is het gevolg van neerslag van amyloïd, een specifiek ontstekingseiwit. Deze neerslag kan plaatsvinden in de darm, de huid, het hart en in het bijzonder in de nieren. Deze neerslagen leiden tot een geleidelijk functieverlies van het aangedane orgaan. In het geval van de nieren openbaart amyloïdose zich met eiwitverlies in de urine gevolgd door nierfalen. Amyloïdose is niet specifiek voor CAPS want het kan bij elke andere chronische ontstekingsziekte optreden. Ontstekingsverschijnselen worden in het bloed waargenomen tijdens ontstekingsaanvallen of in ernstigere gevallen continu.

De invloed van MWS op de kwaliteit van leven wisselt van patiënt tot patiënt. CINCA (NOMID) wordt gekenmerkt door de ernstigste verschijnselen in dit ziektespectrum. De huiduitslag is meestal het eerste verschijnsel en openbaart zich bij of kort na de geboorte. Eén derde van de patiënten is te klein bij de geboorte, al dan niet als gevolg van vroeggeboorte. Koorts kan aanvalsgewijs optreden maar ook mild of zelfs afwezig zijn. Patiënten voelen zich vaak moe. Bot- en gewrichtsontstekingen wisselen in ernst. Ongeveer tweederde van de patiënten hebben alleen maar gewrichtspijn en voorbijgaande gewrichtszwelling wanneer de ziekte opvlamt. In éénderde treedt er echter ernstige invaliderende gewrichtsschade op doordat het kraakbeen gaat woekeren. Dit kan ernstige gewrichtsbeschadiging veroorzaken met pijn en bewegingsbeperking. Knieën, enkels, polsen en ellebogen zijn vaak beiderzijds aangedaan. Het leidt tot typische afwijkingen op röntgenfoto’s. Deze kraakbeenwoekering begint vaak op jonge leeftijd (voor de leeftijd van drie jaar).

Afwijkingen van het centrale zenuwstelsel (CSZ) treden bij vrijwel alle patiënten op en zijn het gevolg van chronische niet-infectieuze hersenvliesontsteking. Deze chronische ontsteking kan leiden tot verhoogde hersendruk. De verschijnselen hiervan wisselen in ernst en zijn: chronische hoofdpijn, braken, prikkelbaarheid (bij jonge kinderen), zwelling van de oogzenuw bij oogspiegelonderzoek (dit is een oogheelkundig onderzoek). Epilepsie (stuipen) en verstandelijke beperking treden een enkele keer bij ernstig aangedane patiënten op. De ogen kunnen ook worden getroffen door de ziekte: ontsteking kan zowel voor als achter in het oog optreden. De oogverschijnselen kunnen voortschrijden tot slechtziendheid. Slechthorendheid komt veel voor en treedt meestal in de adolescentie of op volwassen leeftijd op. Amyloïdose treedt in de loop der jaren op bij zo’n 25% van de patiënten. Groeivertraging en verlate puberteitsontwikkeling kunnen het gevolg zijn van chronische ontsteking.

In de meeste gevallen zijn er continue ontstekingsverschijnselen in het bloed aantoonbaar. Zorgvuldig onderzoek van patiënten met CAPS toont vaak overlappende verschijnselen. Patiënten met MWS hebben klachten die horen bij FCAS zoals koude gevoeligheid (b.v. meer aanvallen in de winter) of verschijnselen die horen bij milde centraal zenuwstelsel betrokkenheid zoals frequente hoofdpijn of zwelling van de oogzenuw zoals gezien wordt bij CINCA(NOMID). Verschijnselen van neurologische betrokkenheid kunnen met het ouder worden aan het licht komen. CAPS patiënten uit éénzelfde familie kunnen enige variatie in ernst en symptomen vertonen. Ernstige verschijnselen van CINCA(NOMID) zoals kraakbeenwoekering of ernstige neurologische betrokkenheid zijn echter nooit vastgesteld bij familieleden van patiënten met milde vormen van CAPS (FCAS of mild MWS).

Er is een enorme variatie in ernst. Patiënten met FCAS hebben een milde ziekte met een goede lange termijn prognose. Muckle-Wells syndroom patiënten zijn ernstiger getroffen door de mogelijke doofheid en amyloïdose. CINCA/NOMID patiënten hebben de ernstigste ziekte. Binnen deze groep is er nog altijd variabiliteit afhankelijk van de ernst van neurologische en gewrichtsbetrokkenheid.

De diagnose CAPS is gebaseerd op de klinische verschijnselen en kan eventueel door genetisch onderzoek worden bevestigd. Onderscheid tussen FCAS en MWS of tussen MWS en CINCA(NOMID) kan moeilijk zijn door de overlappende verschijnselen. De diagnose is gebaseerd op de klinische verschijnselen en de ziektegeschiedenis van de patiënt. Oogheelkundig onderzoek, in het bijzonder oogspiegelen, onderzoek van de hersenvloeistof (ruggenprik) en röntgenfoto’s kunnen helpen bij het onderscheid tussen deze verwante ziekten.

CAPS kunnen niet genezen worden want het zijn genetische aandoeningen. Dankzij grote vooruitgang in inzicht in het ontstaan van deze aandoeningen worden er nu nieuwe veelbelovende behandelingen onderzocht.

Recent onderzoek naar de genetica en het ontstaansmechanisme van CAPS heeft aangetoond dat Interleukine-1 (IL-1), een krachtig ontstekingseiwit (cytokine), in overmaat geproduceerd wordt bij deze aandoeningen en een belangrijke rol speelt in het ontstaan van deze ziekten. Momenteel zijn er een aantal geneesmiddelen in ontwikkeling die IL-1 remmen. Het eerste geneesmiddel dat bij deze aandoeningen is gebruikt was anakinra (Kineret ®). Het bracht de ontsteking, huiduitslag, koorts, pijn en vermoeidheid bij alle CAPS patiënten snel onder controle. Deze behandeling is ook in staat neurologische verbetering te bewerkstelligen.

Een enkele keer kan het ook de doofheid en de amyloïdose verbeteren. Helaas lijkt het geen effect te hebben op de gewrichtsschade door kraakbeenwoekering. De benodigde dosis hangt af van de ziekte ernst. Behandeling moet jong begonnen worden voordat de chronische ontsteking onherstelbare orgaanschade veroorzaakt zoals doofheid of amyloïdose. Anakinra wordt in dagelijkse onderhuidse injecties gegeven. Huidirritatie ter plaatse van de injecties treedt vaak op. Rilonacept (Arcalyst ®) is een ander anti IL-1 geneesmiddel dat in de Verenigde Staten is goedgekeurd voor patiënten boven de 11 jaar met FCAS of MWS. Van Rilonacept zijn wekelijkse onderhuidse injecties zijn nodig. Canakinumab (Ilaris ®) is een ander anti IL-1 geneesmiddel dat onlangs is goedgekeurd door de Amerikaanse autoriteiten en door de Europese geneesmiddelenautoriteit European Medicines Agency (EMA) voor CAPS patiënten van 4 jaar en ouder. Bij MWS patiënten bleek dit geneesmiddel onlangs effectief tegen de ziekteverschijnselen wanneer het elke 8 weken onderhuids wordt ingespoten. Aangezien de ziekte genetisch is is het aannemelijk dat de behandeling levenslang zal moeten worden volgehouden.

CAPS is een levenslange aandoening. De lange termijnprognose van FCAS is goed maar de kwaliteit van leven kan lijden onder de herhaalde koortsaanvallen. In het Muckle-Wells syndroom hangt de prognose af van amyloïdose en de daarbij horende nierfunctiestoornis en eventuele doofheid. Kinderen met CINCA kunnen groeiproblemen hebben. In CINCA(NOMID) hangt de lange termijnprognose af van de ernst van de neurologische zintuiglijke en gewrichtsproblemen. De kraakbeenwoekering kan leiden tot ernstige invaliditeit. Ernstig aangedane patiënten kunnen voortijdig overlijden.