خط الدفاع الثاني هو نظام المناعة الطبيعية لدينا. بالنسبة للجزء الأكبر من الناس، يكون هذا النظام موجودا بالفعل عندما نولد ويمكن أن يبدأ العمل بسرعة كبيرة بعد الولادة. يتكون الجهاز المناعي الفطري من خلايا مختلفة مثل الخلايا الحبيبية، الخلايا الوحيدة – الضامة، والخلايا الجذعية. تبدأ هذه الخلايا العمل عندما تتمكن البكتيريا أو الفيروسات من اختراق الجسم على الرغم من الحواجز المادية المنيعة في خط الدفاع الأول. في العادة، تتمكن خلايا الجهاز المناعي الطبيعي من قتل الغزاة وتطهير الجسم منهم، ولكن إذا فشلت في ذلك، يتم تنشيط الدفاع المناعي المكتسب. يتمثل خط الدفاع الثالث في النظام الدفاعي المكتسب. يتكون الجهاز المناعي المكتسب من خلايا أخرى غير تلك التي في الجهاز المناعي الفطري، أي الخلايا الليمفاوية (تسمى الخلايا -B وT)، وبالتالي لا تنشط في العمل إلا في وقت لاحق. تتطور المناعة المكتسبة في مجرى الحياة. الميزة الكبرى لهذا الجهاز المناعي هي أنه يمكن أن يتخذ إجراء أسرع إذا دخلت العدوى نفسها إلى الجسم مرة أخرى. يستخدم هذا النظام المناعي أيضا في التطعيمات. ويطلق عليه ذاكرة الجهاز المناعي.

عندما يبدأ الجهاز المناعي العمل، تبدأ الخلايا بفرز السيتوكينات المختلفة. وهي المركبات التي تستخدمها الخلايا للتنسيق مع بعضها البعض ومع الخلايا الأخرى في الجسم. بهذه الطريقة تعرف الخلايا إلى أين تذهب، يتم تنشيطها وتبدأ في التكاثر. تؤثر هذه السيتوكينات أيضا على أجزاء أخرى من الجسم. وهي تضمن، من بين أمور أخرى، حدوث الحمى وزيادة تدفق الدم في موقع الإصابة. السيتوكينات الأكثر شهرة التي يتم إنتاجها في حالة الالتهاب هي (IL1) و (IL6) و (IL18) و (IFN) و (TNF). يتم انتاج السيتوكينات بواسطة أجهزة المناعة الفطرية والمكتسبة.

عندما يتم التغلب على العدوى في النهاية، يستقر عمل الجهاز المناعي في العادة مرة أخرى. ومع ذلك، هناك متلازمات لا يتعامل الجهاز المناعي معها بشكل ملائم. إذا لم يعمل الجهاز المناعي بشكل جيد، يمكن أن يُصاب الجسم بعدد كبير من الالتهابات وتكون هناك فرصة أكبر للإصابة ببعض الأمراض، كالسرطان مثلا.. نطلق على ذلك نقص المناعة أو اضطراب المناعة. إذا بدأ الجهاز المناعي العمل بجهد كبير أو بدأ بمهاجمة الجسم، فإننا نطلق عليه أحد أمراض المناعة الذاتية أو

مرض الالتهاب الذاتي.

إذا حدث خطأ ما في الجهاز المناعي الفطري، يمكن أن يسبب ذلك مرض الالتهاب الذاتي. غالبا ما يعاني الأشخاص المصابون بمرض الالتهاب الذاتي من الحمى المفاجئة والتهاب في أماكن مختلفة مثل المفاصل أو البطن أو الرئتين أو الجلد. تشبه الأعراض إلى حد بعيد العدوى. وذلك لأن خلايا الجهاز المناعي الفطري تبدأ العمل وتهاجم دون وجود دخيل حقيقي.