حمى البحر الأبيض المتوسط

حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية (FMF)

نبذة عن المرض

حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية ​​(FMF) هي اضطراب وراثي يتميز بنوبات متكررة من الحمى وآلام في البطن والصدر و / أو التهاب المفاصل. وقد سميت بهذا الاسم لأنها مرض وراثي شائع في منطقة حوض البحر الأبيض المتوسط والشرق الأقصى، حيث ينحدر معظم المرضى من اليهود السفارديم أو الأتراك أو العرب أو الأرمن. في بعض المناطق، يوجد ما يصل إلى ثلاثة في الألف من السكان الذين يعانون من حمى البحر المتوسط، بينما تكون الإصابات نادرة في أجزاء أخرى من العالم. تبدأ نوبات حمى البحر المتوسط ​​قبل سن العشرين لدى 90٪ على الأقل من المرضى. في حوالي نصف المرضى، تبدأ هذه النوبات في غضون السنوات العشر الأولى من العمر. يكون الصبيان الذكور أكثر عرضة للإصابة بمرض حمى البحر الأبيض المتوسط مقارنة بالفتيات.

الأسباب

أن مرض حمى البحر المتوسط هو مرض وراثي. يطلق على الجين المسؤول اسم (MEFV).  يضمن هذا الجين إنتاج بروتين يلعب دوراً مهماً في الاستجابة الالتهابية ضد بعض الميكروبات عن طريق مادة الإشارة (انترلوكين 1 بيتا). إذا كان هناك طفرة في هذا الجين، كما هو الحال مع حمى البحر الأبيض المتوسط، فأن من الممكن أن تؤدي هذه الطفرة إلى إفراز “انترلوكين 1 بيتا” (interleukin-1beta) أو ما يعرف أيضاَ بمولد الحمى في الكريات البيض، من دون سبب معروف. ويؤدي هذا إلى نوبات من الحمى والتهابات في الدم والأنسجة.

الوراثة

كما ذكرنا سابقاً، فأن حمى البحر المتوسط يورث في الغالب كأي مرض من الأمراض الوراثية الصبغية الجسدية المتنحية، مما يعني أعراض هذا المرض لا تظهر في العادة لدى الأبوين. وهذا النوع من الانتقال يعني أن إصابة الشخص بحُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة تستلزم أن تكون نسختا الجين (MEFV)، نسخة الأم ونسخة الأب لدى هذا الشخص بهما طفرة؛ وبالتالي يعتبر الأبوين حاملين لهذا الجين (أي يحمل نسخة واحدة فيها طفرة). في مثل هذه الحالة، هناك احتمال بنسبة 25٪ أن يتأثر طفلهم بالمرض. يحدث أيضاً أن أحد الوالدين مصاب بالفعل بمرض حمى البحر المتوسط، وأن الوالد الآخر هو الناقل. في هذه الحالات، هناك احتمال بنسبة 50٪ أن يصاب طفلهم بـحمى البحر المتوسط (FMF). يصاب الطفل بالمرض لأن هناك ضرر لحق بالجينات المسببة للمرض. من المهم ملاحظة أن زواج أبناء العم يزيد من احتمالية أن يكون كلا الوالدين حاملين للعدوى. في حوالي 25٪ من المرضى، يكون الوالدان وثيقي القرابة (صلة دم).نادراً ما تحدث الإصابة بمرض حمى البحر المتوسط في الأشخاص الذين لديهم نسخة محورة واحدة من جين (MEFV).

أعراض المرض

حمى البحر المتوسط ​​ليست معدية. تتمثل الأعراض الأساسية للمرض في الحمى المتكررة التي يصحبها آلام في البطن أو الصدر أو المفاصل، ونوبات آلام البطن هي الأكثر شيوعاً حيث تظهر لدى ما يقرب من 90% من المرضى، أما نوبات آلام الصدر فتحدث لنسبة 20-40 % من المرضى بينما تحدث نوبات آلام المفاصل لنسبة 50% من المرضى.

عادة ما يشكو الأطفال من نوع معين من النوبات مثل آلام البطن المتكررة والحمى، ومع ذلك يتعرض بعض المرضى لأنواع مختلفة من النوبات وذلك في صورة نوع واحد في المرة الواحدة أو مجتمعة. تكون هذه النوبات محدودة ذاتياً (مما يعني أنها تزول بدون علاج) وتدوم لمدة تتراوح بين يوم واحد وأربعة أيام، ويتعافى المرضى تماماً في نهاية النوبة ويشعرون أنهم بخير خلال الفترات التي تتخلل هذه النوبات.

قد تكون بعض هذه النوبات مؤلمة للغاية لدرجة أن يطلب المريض أو العائلة المساعدة الطبية. قد تُحاكي نوبات آلام البطن الشديدة الْتِهاب الزَّائِدَة الحاد ولذلك قد يخضع بعض المرضى لعملية جراحية في البطن لا داعِ لها مثل استئصال الزائدة.
وبالرغم من ذلك، قد تكون بعض النوبات – حتى مع نفس المريض – خفيفة لدرجة الخلط بينها وبين التلبك المعوي، وذلك من أسباب صعوبة التعرف على مرضى حُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة. وخلال التعرض لآلام البطن، عادة ما يكون الطفل مصاباً بالإمساك ولكن مع تحسن الألم، يصبح براز الطفل أكثر ليونة.

قد يُعاني الطفل من حمى شديدة للغاية خلال إحدى النوبات ومن ارتفاع طفيف في درجة الحرارة في نوبة أخرى، وعادة ما تُصيب آلام الصدر أحد الجانبين فقط وقد تكون شديدة لدرجة ألا يستطيع المريض التنفس بالعمق الكافي، ولكنها تزول في غضون أيام. لا تزيد شكاوى المفاصل عموماً عن أكثر من ثلاثة مفاصل لكل نوبة، وعادة ما يكون هذا المفصل هو مفصل الكاحل أو الركبة، وقد يكون الألم والتورم شديدين لدرجة عدم استطاعة الطفل على المشي. وفي ثلث المرضى تقريباً، يكون هناك طفح جلدي أحمر اللون على المفصل المصاب، وقد تدوم نوبات آلام المفاصل لفترة أطول نوعاً ما مقارنة بأشكال النوبات الأخرى ويمكنها أن تستغرق ما بين أربعة أيام وأسبوعين قبل أن يزول الألم تماماً. من الممكن أيضاُ أن يعاني الأطفال من هذه النوبات المتكررة من آلام المفاصل وتورمها من دون شكاوى أخرى والتي تُشخص خطأ على أنها حمى روماتيزمية حادة أو التهاب مفاصل الأطفال مجهول السبب. تُصبح إصابة المفاصل فيما يقرب 5 من الحالات مزمنة وقد تُحدث تلفاً دائماً في المفصل.

في حالة الإصابة بفيروس حمى المتوسط ​​(FMF)، قد يكون هناك طفح جلدي أحمر مميز ومحدَّد وقد يسبب بعض الآلام للأطفال. يظهر هذا بشكل رئيسي في أسفل الساقين. تظهر أشكال نادرة من النوبات مثل التهاب التامور المتكرر (التهاب التامور)، والتهاب العضلات، والتهاب أغشية الدماغ (التهاب السحايا) والتهاب كيس الصفن عند الأولاد (التهاب الطبقة الخارجية من القلب) والتهاب العضلات والتهاب السحايا (التهاب الغشاء المحيط بالمخ والحبل الشوكي والْتِهاب حَوَائِط الخُصْيَة (التهاب يُحيط الخصية).

يلاحَظ بشكل أكثر شيوعاً تعرض الأطفال المصابين بحُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة لبعض الأمراض الأخرى التي تتميز بالتهاب الأوعية الدموية (الالتهاب الوعائي). ويتمثل الشكل الأكثر شدة من مضاعفات حُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة – في الحالات التي لم تُعالَج – في الإصابة بالداء النشواني( عبارة عن مرض ينشأ نتيجة لترسب بروتين الأميلويد في بعض الأعضاء مثل الكلى والأمعاء والجلد والقلب ويتسبب في عدم قدرتها على أداء وظيفتها بشكل تدريجي وذلك خاصة في الكليتين)، وهو لا يقتصر على حُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة وقد يكون من مضاعفات أمراض التهابية أخرى مزمنة لم تُعالج هي الأخرى بشكل صحيح، وقد يكون وجود بروتين في البول دليلاً للتشخيص، كما سيؤكد التشخيص العثور على الأميلويد في الأمعاء والكلى. ويعتبر الأطفال الذين يتلقون جرعة ملائمة من الكولشيسين (Colchicine) في مأمن من خطر الإصابة بهذه المضاعفات التي تمثل خطراً على الحياة.

مسار المرض

يختلف مسار المرض من طفل لآخر. بالإضافة إلى ذلك، قد تختلف أنواع النوبات وشدتها ومدتها من وقت لآخر حتى في نفس الطفل. بشكل عام، تتماثل نوبات حمى البحر المتوسط التي تصيب الأطفال مع تلك التي تحدث عند البالغين. غير أن بعض مظاهر المرض، مثل التهاب المفاصل والتهاب العضلات، تكون أكثر شيوعاً عند الأطفال. تقل حدة وتواتر آلام المفاصل ونوبات التورم مع تقدم العمر. كما أن معدل اكتشاف الْتِهاب حَوَائِط الخُصْيَة أكبر لدى الأولاد الصغار منه لدى الذكور البالغين، فضلاً عن أن خطر الإصابة بالداء النشواني أكبر بين المرضى غير المعالجين الذين كانت بداية ظهور المرض لديهم مبكرة.

التشخيص

أ- عادة ما يتولد الشك في الإصابة بحمى البحر المتوسط ​​بسبب نمط الأعراض المميز. خاصة بعد وقوع أكثر من ثلاث نوبات. بالإضافة إلى ذلك، فإن الخلفية العرقية للمريض تجعل الطبيب أكثر ميلاً للتفكير في هذا المرض. في بعض الأحيان يكون لدى أقارب المريض شكاوى. يجب على الطبيب أيضاً أن يستفسر على نطاق واسع مع الوالدين عما إذا كانت لديهم مثل هذه الشكاوى. وبالتالي، عند الاشتباه في حمى البحر المتوسط ​​، يجب على الطبيب أن يراقب الطفل بعناية لفترة من الوقت قبل إجراء التشخيص النهائي لحمى البحر المتوسط، ويجب خلال فترة المتابعة رؤية المريض أثناء تعرضه لإحدى النوبات – إن أمكن ذلك – لإجراء فحص بدني شامل وتحاليل دم لتقييم مدى وجود الالتهاب، وبوجه عام، تُصبح هذه الفحوصات إيجابية خلال النوبات وتعود لتصبح طبيعية أو شبه طبيعية بعد انتهاء النوبة. وقد تم تصميم معايير تصنيفية للمساعدة في التعرف على حُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة، حيث إنه ليس من الممكن دوماً رؤية طفل أثناء تعرضه لنوبة لعدة أسباب مختلفة، وبالتالي يُطلب من الأبوين الاحتفاظ بمذكرة يصفون فيها ما يحدث، كما يمكنهم استخدام أحد المعامل المحلية لإجراء تحاليل الدم.

ب. يمكن أيضاً اعتبار الاستجابة لعقار الكوليشيسين (Colchicine) وسيلة مساعدة في تشخيص الإصابة بحمى البحر المتوسط (FMF). عندما يصف الطبيب علاجاً تجريبياً للكوليشسين لمدة 6 أشهر للاشتباه في الإصابة بحمى البحر المتوسط ​​، يتم ملاحظة الاستجابة لهذا الدواء بعناية. يستجيب معظم مرضى حمى المتوسط ​​العائلية بشكل إيجابي للغاية لعقار كولشيسين.

ج. يمكن إجراء التشخيص بمزيد من اليقين من خلال تحليل جين (MEFV) المسؤول عن الإصابة بهذه المتلازمة. من الممكن تماماً إجراء هذا التحليل في معظم المستشفيات. يؤكَّد التشخيص السريري لحُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة في حالة حمل المريض لطفرتين جينيتين إحداهما من الأب والأخرى من الأم، ومع ذلك، توجد الطفرات الجينية التي اكتُشِفَت حتى الآن لدى نسبة 70-80% تقريباً من المرضى المصابين بحُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة، مما يعني أن هناك مرضى مصابون بحُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة لديهم طفرة واحدة أو بدون طفرات على الإطلاق، وبالتالي لا يزال يعتمد تشخيص حُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة على الحكم السريري، كما قد لا يتوافر التحليل الجيني في كل مراكز العلاج.

د. الحمى وآلام البطن هي الشكاوى الشائعة للغاية في مرحلة الطفولة، لذا ليس من السهل في بعض الأوقات تشخيص حُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة حتى في الشعوب الأكثر عرضة للإصابة بها، وقد يستغرق ذلك سنوات عديدة، ولكن يجب تقليل هذا التأخر في التشخيص بسبب تزايد خطر التعرض للإصابة بالداء النشواني في المرضى الذين لم يتلقوا علاجاً.
يوجد عدد من الأمراض الأخرى التي يصحبها نوبات متكررة من الحمى وآلام البطن والمفاصل، وبالرغم من أن بعضاً من هذه الأمراض وراثي أيضاً ويشترك مع حُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة في بعض المظاهر السريرية الشائعة؛ إلا أن كلاً منها له خصائص سريرية ومعملية خاصة به ومميزة له.

الاختبارات المطلوبة

أ. أن إجراء فحوصات الدم تعتبر مهمة لإجراء التشخيص بحمى البحر المتوسط (FMF). تشمل هذه الاختبارات معدل الترسيب، بروتين سي التفاعلي (C-reactive protein)، والعد الدموي الشامل (WBC). يتم إجراء هذه الاختبارات أثناء النوبات وخلال الفترات التي تفصل بينها. من خلال ذلك، يصبح ممكناً مقارنة الاختبارات مع بعضها البعض. يجب أن تكون نتائج هذه الاختبارات طبيعية تماماً بين النوبات. في بعض الأحيان لا تكون الاختبارات طبيعية تماماً بين النوبات. في معظم المراكز الطبية، يتم أيضاً أخذ بعض الدم للاختبار الجيني.  يجب أن يُقدم الأطفال المداومون على العلاج بالكولشيسين مدى الحياة عينات بول ودم مرتين كل عام وذلك لأغراض مراقبة المرض.

ب. اختبارات البول. يتم فحص البول أيضاً بحثاً عن وجود البروتين ووجود خلايا الدم الحمراء. يمكن أحياناً زيادة إفراز البروتين ووجود خلايا الدم الحمراء أثناء النوبات. في المرضى الذين يعانون من الداء النشواني، يزداد أيضاً إفراز البروتين في البول بين النوبات. هذه إشارة تحذير للطبيب لإجراء فحوصات إضافية تهدف إلى تشخيص الداء النشواني. يتعلق هذا، من بين أمور أخرى، بتحديد الكمية الإجمالية لإفراز البروتين، وفي معظم الحالات، إجراء خزعة من الأمعاء أو الكلى.

ج. خزعة الأمعاء أو الكلى. تكون خزعة بطانة القولون مهمة في بعض الأحيان عند الاشتباه في حدوث مضاعفات للداء النشواني. هذا إجراء بسيط للغاية. وفي حالة فشل خزعة المستقيم في إظهار الأميلويد، يلزم أخذ خزعة من الكلية لتأكيد التشخيص، ولأخذ خزعة من الكلية يجب أن يقضي الطفل ليلة في المستشفى، والأنسجة التي تم الحصول عليها من الخزعة يتم تلوينها بمادة كاشفة وفحصها بعد ذلك بحثاً عن ترسبات الأميلويد.

العلاج

إن معالجة حُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة بسيطة ورخيصة الثمن ولا تنطوي على آثار جانبية كبيرة للأدوية طالما يتم تعاطيها بالجرعات الصحيحة، ويعتبر الكولشيسين -منتج طبيعي – حالياً الدواء المفضل كعلاج وقائي من حُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة. يجب على الطفل بعد الانتهاء من تشخيص الإصابة بالمرض تناول الدواء مدى حياته، وفي حالة تناول الدواء بالشكل المناسب، تختفي النوبات لدى ما يقرب من 60% من المرضى بينما تحصل نسبة 30% من المرضى على استجابة جزئية للعلاج ولكن اكتُشف عدم فاعليته مع نسبة 5-10% من المرضى.؛ ويكون تأثير الكولشيسين ضئيل أو معدوم في حوالي 5 إلى 10٪ من المرضى. لا يقلل علاج الكولشيسين من النوبات فحسب، بل يحد قبل كل شيء من فرصة الإصابة بالداء النشواني. لذلك من المهم جداً أن يشرح الأطباء ذلك للآباء والأطفال، وعند التكرار، يؤكدون على أهمية تناول هذا الدواء بالجرعة الصحيحة كل يوم. إذا كان الطفل يأخذ الكولشيسين طوال الوقت، يمكن للطفل أن يعيش حياة طبيعية متوقعة بعمر طبيعي. يجب دائماً مناقشة التغييرات في جرعة الكولشيسين الموصوفة مع الطبيب.

عندما لا يعمل الكولشيسين بالكفاءة المتوقعة أو لا يمكن تحمله، عادة ما يستقر حمى البحر المتوسط ​​بشكل جيد من خلال تلقي مثبطات انترلوكين -1. يعتبر عقار كاناكينوماب (Canakinumab) أفضل العقاقير الفعّالة في هذا المجال. على عكس الكولشيسين، يجب حقن هذا الدواء كل 4-8 أسابيع وهو مكلف للغاية. كما يجب إعطاء المريض يومياً عقار أناكينرا (Anakinra)، وهو مانع آخر للإنترلوكين 1.

الآثار الجانبية للعلاج بالكولشيسين

ليس من السهل على الآباء تقبّل حقيقة أن طفلهم سيحتاج إلى تناول هذه الأدوية مدى الحياة. عادة ما يشعر الآباء بالقلق من الآثار الجانبية المحتملة للكوليشسين. في الجرعات الصحيحة، يعتبر دواء آمناً له آثار جانبية محدودة فقط والتي تستجيب عادة بشكل جيد لخفض الجرعة. الآثار الجانبية الأكثر شيوعاً هي الإسهال. لا يستطيع بعض الأطفال تحمل الجرعة الموصوفة بسبب كثرة البراز المائي. في مثل هؤلاء الأطفال يجب تقليل الجرعة حتى يختفي الإسهال. يمكن بعد ذلك زيادة الجرعة ببطء شديد. تشمل الآثار الجانبية الأخرى الغثيان والقيء وتقلصات المعدة. من حين لآخر يحدث ضعف في العضلات. في بعض الأحيان لوحظ انخفاض مؤقت في عدد خلايا الدم البيضاء والحمراء والصفائح الدموية، والتي تتعافى دائماً مع خفض الجرعة. في الأولاد، لوحظ انخفاض في عدد الحيوانات المنوية في حالات نادرة جداً. لا يوجد دليل على ضعف الخصوبة بسبب الكولشيسين. يجب على المرضى الإناث المصابات بحمى البحر المتوسط (FMF) عدم التوقف عن

تناول هذا الدواء أثناء الحمل أو الرضاعة الطبيعية. تكون فرصة إنجاب طفل سليم في الواقع أقل إذا تم إيقاف الكولشيسين. يمكن أن تكون الجرعة الزائدة من الكولشيسين خطيرة للغاية. لذلك يجب إبقاء الدواء بعيداً عن متناول الأطفال.

الآثار الجانبية لمثبطات الإنترلوكين -1

أن الإنترلوكين مهم للدفاع ضد العدوى. التأثير الجانبي الرئيسي لـعقاقير (كاناكينوماب) و (أناكينرا) هو زيادة خطر الإصابة بالعدوى البكتيرية، مثل التهابات الأذن والالتهاب الرئوي والقوباء. لذلك من المهم جداً أن يتم تطعيم الأطفال المعالجين بهذه الأدوية بشكل كامل. يجب أيضاً معالجة العدوى بسرعة بإعطاء المضادات الحيوية. التأثير الجانبي الرئيسي الآخر هو الألم في موقع الحقن. ويحصل ذلك على وجه الخصوص مع العقار أناكينرا (Anakinra).

المسار المستقبلي للمرض

في حالة معالجة حُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة بالشكل المناسب باستخدام الكولشيسين، سيعيش الأطفال المصابون بها حياة طبيعية، وإذا كان هناك تأخر في التشخيص أو عدم التزام بالعلاج، فإن خطر الإصابة بالداء النشواني سيتزايد مما يؤدي إلى مآل سيء للمرض، وقد يلزم الأطفال الذين يُصابون بالداء النشواني إجراء زرع كلى.

لا يعد تأخر النمو من المشاكل الكبرى في حُمَّى البَحْرِ المُتَوَسِّط العائِلِيَّة، حيث يستعيد بعض الأطفال تطور نموهم في وقت البلوغ ولا يحدث ذلك إلا بعد العلاج بالكولشيسين. أن حمى البحر الأبيض المتوسط (FMF) هي مرض غير قابل للعلاج لأنه مرض وراثي. بمساعدة العلاج الدقيق، يمكن للمريض أن يعيش حياة طبيعية دون قيود ودون التعرض لخطر الإصابة بالداء النشواني. في الغالبية العظمى من الحالات، يكون تناول الكولشيسين يومياً هو كل ما هو مطلوب لهذا الغرض.

الحياة اليومية

يعاني الطفل والأسرة بشكل خاص من مشاكل كبيرة قبل تشخيص المرض والتعرّف عليه؛ حيث يتوجب عليهم الذهاب إلى المستشفى بانتظام لفحص الطفل أثناء النوبات. في بعض الأحيان، يتم إجراء عمليات جراحية غير ضرورية لبعض الأطفال بسبب التشخيص الخاطئ، حيث يمكن، على سبيل المثال، أن تشبه نوبات آلام البطن التهاب الزائدة الدودية. بعد تشخيص المرض، يمكن لمعظم الأطفال والآباء أن يعيشوا حياة طبيعية تقريباً. حتى أن البعض ينسون أنهم مصابون بمرض حمى المتوسط. كما أن العبء النفسي الناتج عن المعالجة مدى الحياة يعتبر من المشاكل الكبيرة، وقد يُساعد تقديم الدعم النفسي الاجتماعي وبرامج توعية المريض ووالديه في تجاوز هذه المشكلة.

المدرسة

تسبب تكرار النوبات في مشاكل كبيرة في الحضور بالمدرسة ولكن العلاج بالكولشيسين سيساعد في حل هذه المشاكل.

كما قد يكون من المفيد إبلاغ المدرسة بالمرض، وذلك بالأخص لإعطاء نصائح بشأن ما يجب فعله في حالة التعرض للنوبات.

الرياضة

يمكن للمرضى الذين يعانون من حمى البحر المتوسط ​​والذين يخضعون للعلاج بالكولشيسين ممارسة أي رياضة يرغبون فيها. قد تكون المشكلة الوحيدة هي التهاب المفاصل طويل الأمد الذي يسبب بعض القيود على الحركة.

التلقيح

يمكن للطفل المصاب بهذا المرض (وينبغي عليه) أن يتلقى جميع التطعيمات.

الجنس والحمل وتحديد النسل:

كان المرضى الذين يعانون من حمى البحر المتوسط ​​يعانون بشكل رئيسي من مشاكل في الحمل قبل أن يصبح الكولشيسين متاحاً كعلاج. منذ ذلك الحين، نادراً ما يحدث عدم الإنجاب غير المرغوب فيه. يجب ببساطة تناول عقار كولشيسين أثناء الحمل. لا يُعرف الكثير عن سلامة تلقي عقار مثبطات الإنترلوكين 1 أثناء الحمل.