Akdeniz ateşi

Ailevi Akdeniz ateşi (AAA)

Hastalığın niteliği nedir:
Akdeniz ateşi (İngilizcesi ‘Familial Mediterranean Fever’ (AAA) olarak adlandırılır ve AAA olarak kısaltılır) bir genetik hastalıktır ve ateş, karın veya göğüste ağrı ve/veya eklem iltihabı ile belirir. Hastalık çoğunlukla Akdeniz ve Uzak Doğu insanında görülür. Hastaların çoğu Sefarad Yahudi, Türk, Arap veya Ermeni’dir.

Bazı bölgelerde binde üç kişi AAA hastasıdır. Dünyanın diğer bölgelerinde bu hastalık daha nadir görülür.

AAA atakları hastaların %90’ında yirmi yaşından önce başlar. Hastaların neredeyse yarısında bu ataklar on yaşlarında başlar. Erkeklerde AAA hastalığı kızlardan daha sık görülür.

Sebepler
AAA genetik rahatsızlıktır. Sorumlu gen MEFV olarak adlandırılır. Bu gen bazı mikroplara karşı interlökin-1beta sinyal maddesini salgılayarak iltihap reaksiyonunda önemli rol alan protein üretimini sağlar. AAA’da olduğu gibi MEFV geninde sapma (mutasyon) olduğunda interlökin-1beta sebepsiz yere üretilebilir. Bu da kanda ve dokuda ateş ataklarına ve iltihap belirtilerine yol açar.

İrsiyet
AAA irsi hastalıktır ve genellikle otosomal resesif aktarılır. Buna göre hastalık cinsiyete bağlı değildir. Bu tarz aktarmada ancak her iki gende sapma olduğunda kişi AAA hastası olur. Başka bir deyimle anne ve babadan gelen gen söz konusu olmalıdır. Çoğu zaman her iki veli hastalığın taşıyıcısıdır. Bu da her iki velinin bir sağlıklı ve bir problemli geni olduğu anlamını taşır. Bu durumda çocuğa geçme ihtimali %25’tir. Ayrıca velilerden birinin AAA hastası olup, diğer velinin taşıyıcı olduğu durumlar da olabilir. Bu durumlarda çocuğun AAA hastası olması ihtimali %50’dir.

Hastalığa yol açan genlerin problemli olması sebebiyle çocuk hastalanır. Akraba evliliklerinin her iki velinin de taşıyıcı olması ihtimalini yükselttiği önemli bilgidir. Hastaların %25’inde veliler kan hısımıdır.

AAA nadir vakalarda sadece bir mutasyona uğramış MEFV geni bulunan kişilerde de ortaya çıkabilir.

Belirtiler
AAA bulaşıcı değildir.

Bu hastalığın ana belirtileri tekrar eden ateş ve karın ağrısı ve bazen göğüste veya eklemlerde ağrıdır. Karın ağrısı ataklarına en sık rastlanır ve hastaların %90’ında görülür. Göğüste ağrı hastaların %20-40’ında ve eklem şikâyetleri %50’sinde görülür. Çoğu zaman çocuklarda, tekrar eden mide ağrısı ve ateş gibi kendilerine has atak şekli gelişir. Örneğin mide ağrısı veya göğüste ağrı veya göğüste ağrı ve eklem şikayetleri gibi hastalarda bazen farklı türde değişken ataklar oluşur.

Bu ataklar kendiliğinden geçer ve 1/2 – 4 gün sürer. Hasta bu ataktan tamamen iyileşir ve ataklar arası hiç şikâyeti olmaz. Ataklar bazen o kadar ağrılıdır ki hekime başvurulması gerekir. Özellikle mide ağrısı apandisit başlangıcına benzer. AAA hastalarında sıklıkla apandisit şüphesiyle apandis alınır. Bu durum çoğunlukla hastalarda AAA teşhisi konulmadan görülür. Bazen karın ağrısı atakları orta derecededir. Bu durumda hastalarda AAA çok daha

zor tespit edilir. AAA atakları sırasında çocuk sıklıkla kabızlık yaşar. Ağrı azaldıkça çocuğun gaitası yine yumuşar.

Ateşin yüksekliği ataktan atağa göre farklılık gösterir. Göğüs ağrısı genellikle tek taraflıdır. Bu ağrı o kadar fazladır ki, çocuk bazen derin nefes almaktan korkar. Bu ağrı da birkaç gün içinde tamamen geçer. Eklem şikâyetleri kuralda, sıklıkla bir diz veya ayak bileği olmak üzere her atakta en fazla bir veya üç eklemi etkiler. Ağrı ve şişlik sebebiyle çocuk bazen yürüyemez. Bazen etkilenen eklemin çevresindeki cilt kızarır. Eklem şikâyetlerinin tamamen geçmesi biraz zaman alır ve 4 gün ila 2 hafta arasında değişir. Çocuklarda bu tekrar eden eklem ağrısı ve şişkinlik epizotlarına ateş veya karın ağrısı gibi başka şikâyetler eşlik etmeyebilir. Bu durumlarda yanlışlıkla aküt romatizma veya kronik çocuk romatizmasından (JIA) şüphe edilir. Yaklaşık olarak 5 kişide eklem ağrıları kronikleşir ve kalıcı izler bırakabilir.

AAA halinde karakteristik kırmızı ve ağrılı bir cilt döküntüsü oluşabilir. Bu en sık alt bacaklarda görülür.

Bu hastalığın daha nadir rastlanan belirtileri perikardit (kalp zarı iltihabı), kas iltihabı, menenjit ve erkeklerde testis iltihabıdır (periorkit). Ayrıca bazı damar yolu iltihap hastalıkları AAA hastalarında daha sık görülür.

AAA hastalığında, özellikle tedavi edilmeyen durumlarda, en önemli komplikasyon amiloidoz gelişimidir. Amiloid bağırsak, deri, kalp ve özellikle böbrekler gibi organlarda yoğunlaşan iltihap proteinidir. Bu protein yoğunlaşması etki ettiği iç organın fonksiyonlarını bozmaktadır. Böbreklerde sonuç olarak böbrek yetmezliğine yol açabilir ve diyaliz veya nakil gerekli görülebilir. Amiloidoz sadece AAA hastalarında görülmez ve yeterince tedavi edilmeyen diğer kronik iltihap hastalıklarının da komplikasyonu olabilir. Bazen bağırsakta veya böbrekte amiloid varlığı AAA gibi altta yatan hastalığın işaretidir. Bu tehlikeli komplikasyonun önüne iltihabı önleyerek geçilebilir. Birçok kişi kolsişin ile başarıyor.

Seyir
Hastalığın seyri her çocukta farklıdır. Ayrıca atak türleri, ağırlıkları ve süreleri aynı çocukta bile zaman zaman farklılık gösterebilir. Genellikle çocuklarda AAA atakları yetişkinlere benzer. Ancak eklem iltihabı ve kas iltihabı gibi hastalığın bazı yönlerine daha sık çocuklarda rastlanır. Bu eklem ağrısı ve şişme ataklarının ciddiyeti ve sıklığı hasta yaşlandıkça azalır. Testis iltihabı yetişkinlerden daha ziyade genç erkeklerde görülür. AAA’nin ilk baş gösterdiği yaş da önemlidir. Tedavi edilmeyen kişilerde, küçük yaşta hastalığın tespit edildiği kişilere göre, amiloidoz gelişimi ihtimali daha yüksektir.

Teşhis

1. Genellikle AAA şüphesi tipik şikâyetler sebebiyle oluşur. Özellikle üçten fazla atak baş göstermiş ise. Ayrıca bazı ırklarda hekimler bu hastalığı daha hızlı değerlendirmeye alır. Bazen hastanın akrabalarında da şikâyetler olur. Hekimin velilere detaylıca benzer şikâyetlerinin bulunup bulunmadığını sormalıdır. AAA şüphesi bulunduğunda hekim kesin AAA tanısını koymadan önce çocuğu bir süre boyunca takip etmelidir. Bu süre zarfında hekimin çocuğu fiziksel muayene ve kan tahlili için bir defa atak sırasında görmesi önemlidir. Bu kan tahlili atak sırasında değişkenlik gösterir ancak atak arasında normal değerlere geri döner. Bazen hekim çocuğu atak sırasında göremeyebilir.

Bu durumlarda velilerin şikâyet günlüğü tutması çok önemlidir. Bazen yerel hastanede veya aile hekimliğinde atak sırasında kan tahlili yapılabilir.

Ayrıca kolsişin ilacına verilen tepki AAA tanısını destekleyebilir. Hekim AAA şüphesiyle çocuğa deneme olarak 6 aylık süre ile kolsişin önerdiğinde bu ilaca verdiği tepki yakından takip edilir. Çoğu AAA hastası kolsişin ilacına çok iyi tepki verir.

1. MEFV geni analizi ile teşhis daha kesin olarak konulabilir. Çoğu hastanede bu mümkündür. Klinik AAA şüphesi bu araştırmayla her velide bir mutasyon olmak üzere hastanın her iki MEFV geninde mutasyon varsa, onaylanır. Bilinen mutasyonlar AAA hastalarının %70-80’inde bulunmaktadır. Yani bu bilinen mutasyonlara sahip olmayan AAA hastalarının da bulunduğu anlamına gelir. Bu husus, rutin kan tahlillerinde araştırılmayan ve genin bir parçasında meydana gelen olası mutasyon ile açıklanabilir. O yüzden AAA teşhisini koymak için klinik analiz çok önemlidir.
2. Ateş ve karın ağrısı neredeyse bütün çocuklarda sıklıkla görülür. AAA tanısını koymak bu sebeple zordur. Bu bazen yıllar sürer. Teşhisin konulmasında yaşanan aksaklıklar önemlidir, çünkü amiloidoz ihtimali hasta tedavi edilmedikçe artar. Benzer ateş, karın ağrısı ve eklem ağrısı atakları eşlik eden çeşitli farklı hastalıklar da vardır. Bu hastalıkların çoğunluğu da genetiktir.

Hangi testler yapılır

1. AAA teşhisini koymak için kan tahlilleri önemlidir. Bu testler sedimantasyon hızı, CRP ve akyuvar sayısından oluşur. Testler atak sırasında ve ataklar arasında yapılır. Bu sayede testler kıyaslanabilir. Atak arasında test sonuçlarının tamamen normal olması gerekir. Bazen test sonuçları atak arasında tam normale dönmez. Çoğu merkezde genetik araştırma için de kan alınır. Kolsişin ilacını kontrol etmek için kolsişin kullanan çocuklarda yılda iki defa kan tahlili ve idrar analizi yapılmalıdır.
2. İdrar testi. İdrarda protein ve alyuvarın varlığı da araştırılır. Atak sırasında protein akıntısı ve alyuvar sayısı yükselebilir. Amiloidoz yaşayan hastalarda ataklar arasında da idrarda protein akıntısı yüksektir. Bu durum amiloidoz tespitine dair ek test yapmak için hekime uyarı sinyalidir. Toplam protein akıntısı miktarının tespiti ve çoğu durumda bağırsak veya böbrek örneğinin alınması anlamına gelir.
3. Bağırsak veya böbrek örneği. Kalın bağırsak mukoza zarı bazen amiloidoz komplikasyonu şüphesinde önemlidir. Bu çok basit bir işlemdir. Problemli protein akıntısı bu makat örneğinde bulunamazsa, böbrek örneği alınmalıdır. Böbrek örneği için çocuğun kuralda bir gece hastanede kalması gerekir. Bu örneklerle alınan doku özel olarak anormal amiloid proteini salgısı tespiti için mikroskop altında araştırılır.

Tedavi
Kolsişin AAA’ye karşı en iyi ilaçtır. Tedavi kolay alınır, ucuzdur ve ciddi yan etkileri yoktur. Teşhis konulduktan sonra çocuk ilacı hayat boyunca kullanmalıdır. İlaç sıklıkla alındığında çocuklarda yaklaşık olarak %60 oranında ataklar azalır, %30 oranda atakların ağırlığı veya sıklığı düşer. Kolsişin hastaların %5-10’unda hiç etki etmez. Kolsişin terapisi sadece atakları azaltmaz, özellikle amiloidoz oluşumu riskini azaltır. Bu sebeple hekimlerin velilere ve çocuklara bu ilacın her gün doğru dozajda alınmasının önemini anlatması ve tekrar etmesi çok önemlidir. Çocuk her zaman kolsişin aldığında normal bir hayat ve hayat süresi

beklenebilir. Kolsişin dozajında önerilen dozaj değişiklikleri her zaman hekimle görüşülmelidir.

Kolsişin etki etmediğinde veya tolere edilmediğinde AAA çoğunlukla interlökin-1 bastırıcılar ile kontrol altına alınır. Kanakinumab en iyi araştırılan maddelerden biridir. Kolsişin’in aksine bu ilaç her 4-8 haftada bir enjekte edilmelidir ve çok pahalıdır. Diğer bir interlökin-1 bastırıcısı anakinra’dır ve her gün enjekte edilmelidir.

Kolsişin terapisinin yan etkileri

Veliler için çocuklarının bu ilacı ömür boyu kullanması gerektiğini kabullenmek kolay değildir. Genellikle veliler kolsişin’in yan etkileri hakkında endişe duyarlar. Doğru dozajda güvenli bir ilaçtır ve yan etkileri sınırlı olmakla birlikte dozaj düşürüldüğünde iyi tepki verir. En sık görülen yan etkisi ishaldir. Bazı çocuklar önerilen dozajı sıklıkla yaşanan ishal sebebiyle tolere edemez. Bu durumlarda ishal ortadan kalkana kadar dozaj düşürülmelidir. Daha sonra dozajı yavaş yavaş yükseltilebilir. Diğer yan etkileri bulantı, kusma ve mide kramplarıdır. Nadiren kas güçsüzlüğü oluşur. Bazen akyuvar, alyuvar ve trombosit azalması görülür ancak dozaj düşürüldüğünde yine eski değerlere kavuşulur. Erkeklerde nadiren sperm sayısında azalma görülür. Kolsişin’in doğurganlığı azalttığına dair kanıt bulunmamıştır. Kadın AAA hastaları hamilelik veya emzirme dönemlerinde bu ilacı kesmemelidir. Aksine, kolsişin durdurulduğunda sağlıklı bebeğin doğması ihtimali azalır.

Kolsişin’i çok aşırı dozda almak çok tehlikelidir. Bu sebeple ilaç çocukların ulaşamayacağı bir yerde saklanmalıdır.

İnterlökin-1 bastırıcıların yan etkileri.

Interlökin-1 enfeksiyonlara karşı bağışıklık için önemlidir. Canakinumab ve anakinra ilaçlarının en önemli yan etkileri, kulak iltihabı, akciğer iltihabı ve impetigo gibi bakteriyel enfeksiyonların riskini arttırmalarıdır. Bu ilaçlarla tedavi edilen çocukların bütün aşılarının yapılmış olması bu sebeple çok önemlidir. Enfeksiyonlar da hızlıca antibiyotikle tedavi edilmelidir.

Diğer önemli yan etkisi enjeksiyon alanında ağrıdır. Özellikle anakinra ilacında bu husus rol oynamaktadır.

Uzun vadede prognoz

AAA hastası olan çocuklar yeterli tedavi ile normal hayat yaşayabilir. Ancak teşhis geç konulursa veya kolsişin hiç veya yeterli dozajda alınmazsa amiloidoz komplikasyonu riski meydana gelir. Amiloidozun prognozu kötüdür. Çocuklarda amiloidoz bazen ciddi böbrek yetmezliğine yol açar ve böbrek nakli gerekir. AAA’de boy gelişiminde problemler görülmez. Bazı çocuklarda hatta hastalık kolsişin ile kontrol altına alındığında daha iyi uzar. AAA düzelmez. Genetik bir hastalıktır. Uygun tedavi yardımıyla hastaya kısıtlanmadan ve amiloidoz riskine maruz kalmadan normal bir hayat yaşama imkânı sunulur. Çoğunlukla günlük olarak kolsişin almak bunun için yeterlidir.

 

 

 

 

 

 

Gündelik hayat

Çocuk ve ailesi özellikle hastalığın teşhisi konulmadan büyük sorunlar yaşar. Sıklıkla hastaneye gidip, çocuğu atakları sırasında muayene ettirmeleri gerekir. Bazı çocuklar gereksiz yere ameliyat edilirler, çünkü mide ağrısı atakları mesela apandisite benzer. Hastalığın teşhisi konulunca çoğu çocuk ve velileri çoğunlukla normal hayat yaşayabilirler. Bazıları AAA hastası olduğunu bile unutur. En önemli sorun hayat boyu hasta olmanın psikolojik yüküdür. Buna dikkat etmek önemlidir.

Okul

Sık yaşanan ataklar bazen okuldan geri kalmalara yol açabilir. Kolsişin düzenli alınırsa okuldan geri kalmalar ciddi derecede azalır. Hastalığın niteliği ve ataklar okulda başladığında ne yapılması gerektiği hakkında öğretmenleri bilgilendirmek çok önemlidir.

Spor

Kolsişin terapisi gören AAA hastaları istedikleri bütün sporları yapabilirler. Tek problem uzun vadeli eklem iltihabı sebebiyle oluşabilen hareket kısıtlılığıdır.

Aşılar

Çocuk bütün aşıları yaptırabilir ve yaptırmalıdır.

Cinsellik, hamilelik ve doğum kontrolü: AAA hastaları geçmişte henüz kolsişin tedavisi olmadığı zamanlarda hamile kalmakta zorluk yaşıyorlardı. O zamandan beri kısırlık neredeyse görülmemektedir. Kolsişin ilacı hamilelik sırasında da alınmalıdır. Hamilelikte interlökin-1 bastırıcıların güvenliği konusunda çok fazla bilgi yoktur.