المتلازمة الدورية المرتبطة ببروتين كريوبيرين (CAPS)

متلازمة البرد العائلي الالتهابية الذاتية (FCAS)، متلازمة موكل ويلز (MWS)، المرض الالتهابي متعدد الأجهزة

 وليدي البدء (NOMID)

أن المتلازمات الدورية المرتبطة ببروتين كريوبيرين (CAPS) هي مجموعة من أمراض الالتهابات الذاتية النادرة التي تشمل متلازمة البرد العائلي الالتهابية الذاتية (FCAS)، ومتلازمة موكل ويلز (MWS)، ومتلازمة المفاصل الجلدية العصبية الطفولية المزمنة (CINCA)، والمعروفة في أمريكا باسم المرض الالتهابي متعدد الأجهزة عند حديثي الولادة (NOMID). وُصفت هذه المتلازمات في البداية على أنها حالات طبية متمايزة على الرغم من أوجه التشابه التي ظهرت عليها. يمكن أن يعاني المرضى من نفس الأعراض في العديد من هذه المتلازمات: الحمى والطفح الجلدي الذي يشبه خلايا النحل مع تأثر المفاصل بدرجات متفاوتة الحدة وكذلك انتشار الالتهابات مثل الحمى. وتكون الخطورة متدرجة الشدة، حيث أن متلازمة البرد العائلي الالتهابية الذاتية (FCAS) هي الأخف، بينما تعتبر متلازمة المفاصل الجلدية العصبية الطفولية المزمنة التي تعرف اختصاراً ب (CINCA) أو (مرض حديثي الولادة المؤثر على الأجهزة المختلفة بالجسم) الأشد خطورة، أما المرضى الذين يعانون من ومتلازمة موكل ويلز (NWS)، فتكون الأعراض لديهم متوسطة بين الاثنين.   كشفت الأبحاث التي درست هذه الحالات الثلاثة وجود طفرات بنفس الجين في هذه الأمراض الثلاث. أن المتلازمات الدورية المرتبطة بكريوبيرين (CAPS) نادرة جداً، إلا أنه يحدث في جميع أنحاء العالم، وهو ليس معدياً.

الأسباب

أن المتلازمات الدورية (CAPS) هي اضطرابات وراثية. يُطلق على الجين المسؤول عن المتلازمات الثلاثة (FCAS، MWS، CINCA / NOMID) اسم CIAS1، الذي يقوم بالترميز لنوع من البروتينات يُسمى كريوبيرين (المعروف أيضاً باسم NLRP3). يلعب هذا البروتين دوراً مهماً في الاستجابات الالتهابية. تؤدي الطفرات في الجين إلى زيادة وظيفية لهذا البروتين (يُسمى اكتساب وظيفة) مما يعزز الاستجابات الالتهابية. هذه الاستجابات الالتهابية المحسنة مسؤولة عن العلامات السريرية التي تظهر لدى المرضى المصابين بمتلازمات (CAPS). لا يمكن الكشف عن وجود طفرة في الجين (CIAS1) لدى 30 ٪ من المرضى الذين يعانون من متلازمة المفاصل الجلدية العصبية الطفولية المزمنة (CINCA).

هناك علاقة بين الطفرات الجينية والأعراض المرضية. الطفرات جينية التي حصلت في المرضى الذين يعانون من أعراض خفيفة من متلازمات الكابس (CAPS) لم تظهر لدى المرضى الذين يعانون من أعراض أشد من نفس المتلازمات، والعكس صحيح. من المحتمل أن تؤثر التأثيرات الجينية أو البيئية الأخرى على شدة المرض وأعراضه.

العامل الوراثي

أن المتلازمات الدورية (CAPS) هي أمراض وراثية مثل أي مرض من الأمراض الوراثية الصبغية الجسدية السائدة، وهذا يعني أن المرض ينتقل من أحد الأبوين المصاب بالمرض ويحمل صيغة غير عادية من الجين CIAS1. نظراً لأن لدينا جميعاً نسختين من جميع الجينات، تبلغ نسبة خطر نقل نسخة بها طفرة من جين CIAS1 – أي نقل المرض – من الشخص المصاب من أحد الأبوين إلى كل طفل 50%. وقد تكون الطفرة جديدة، ويعني هذا عدم إصابة أي من الوالدين بالمرض، ولا يحمل طفرة في جين CIAS1 ولكن يظهر اختلال في هذا الجين عند حمل الطفل. في هذه الحالة، تكون فرصة أصابه الطفل التالي في الأسرة (CAPS) كابس منخفضة للغاية.

أعراض المرض

أن الطفح الجلدي هو أحد الأعراض الأساسية في جميع الأمراض الثلاثة وعادة ما يكون أول علامة مرئية.           ويتشابه الطفح الجلدي في جميع متلازمات الكابس (CAPS): طفح بقعي حطاطي متنقل (يظهر مثل الشرى) والذي عادة لا يبعث على الحكة، وقد تتفاوت كثافة الطفح الجلدي من مريض إلى آخر ومع نشاط المرض، ويمكن أن تختلف أيضاً بمرور الوقت. تمتاز متلازمة البرد العائلي الالتهابية الذاتية (FCAS) المعروفة سابقاً باسم شرى البرد العائلي بنوبات الحمى القصيرة المتكررة والطفح الجلدي وآلام المفاصل التي يُعجل ظهورها التعرض لدرجات حرارة باردة. ومن الأعراض الشائعة الأخرى التهاب العين وآلام العضلات. تبدأ الأعراض بعد ساعة إلى ساعتين من التعرض لدرجات حرارة منخفضة أو بعد تغيرات ملحوظة في درجة الحرارة وتكون مدة النوبات قصيرة عادةً (أقل من 24 ساعة). وتنتهي هذه النوبات من تلقاء نفسها. يفيد المرضى أنهم غالباً يستيقظون بصحة جيدة بعد ليلة دافئة ولكنهم يواجهون مشاكل أثناء النهار بعد التعرض للبرد. ومن الشائع ظهور الشكاوى في الأشهر الستة الأولى من الحياة أو حتى عند الولادة. ويُلاحظ وجود التهاب في الدم خلال نوبات الالتهابات. وقد تتأثر جودة حياة المرضى الذين يعانون من متلازمة الالتهاب الذاتي العائلية الباردة بشكل متباين ويرجع ذلك إلى معدل تكرار الأعراض وشدتها، ومع ذلك، عادة لا تحدث مضاعفات متأخرة للمرض مثل الصمم والداء النشواني.

اما متلازمة موكل ويلز (MWS) فتتميز بنوبات متكررة من الحمى والطفح الجلدي والتهاب المفاصل والتهاب العيون، على الرغم من أن الحمى ليست واضحة دائمة. غالباً ما يعاني المرضى من التعب المزمن. لا توجد عادة عوامل تحفز على حدوث نوبة، ونادراً ما يثير البرد نوبات من الحمى. يختلف مسار المرض بين المرضى من النوبات الالتهابية المتكررة إلى الشكاوى الدائمة. كما هو الحال مع متلازمة (FCAS)، غالباً ما يشعر المرضى المصابين بمتلازمة موكل ويلز ((MWS بتراجع الحالة الصحية أثناء الليل. عادة ما تكون بداية الشكوى في سن مبكرة، على الرغم من أن المرض يظهر أحياناً عند الأطفال الأكبر سناً. يصيب الصمم حوالي 70٪ من المرضى ويبدأ عادة عند الأطفال أو الشباب. يعتبر الداء النشواني أخطر مضاعفات متلازمة موكل ويلز، ويحدث في حوالي 25 ٪ من المرضى البالغين. ويرجع ذلك إلى ترسب الأميلويد – بروتين خاص مرتبط بالالتهاب – في بعض الأعضاء (مثل الكليتين أو الأمعاء أو الجلد أو القلب)، وتتسبب هذه الترسبات في الفقدان التدريجي لوظيفة العضو وذلك خاصة مع الكلى، حيث يتجلى الداء النشواني في فقدان البروتين في البول يليه الفشل الكلوي. الداء النشواني ليس خاصاً بمتلازمات كابس (CAPS) لأنه يمكن أن يحدث مع أي مرض التهابي مزمن آخر. تلاحظ الأعراض الالتهابية في الدم أثناء النوبات الالتهابية أو في الحالات الشديدة بشكل مستمر، وتتأثر جودة حياة هؤلاء المرضى بشكل متفاوت.

تتميز متلازمة المرض الالتهابي متعدد الأجهزة (NOMID/CINCA) بأخطر الأعراض شدةَ في هذه المجموعة من الأمراض. وعادة ما يكون الطفح الجلدي هو أول عرض يبدأ في الظهور عند الولادة أو في بداية سن الرضاع، وقد يكون ثلث المرضى مبتسرين أو صغيري الحجم بالنسبة للعمر الحملي. وقد تكون الحمى متقطعة أو طفيفة للغاية أو منعدمة في بعض الحالات، وفي كثير من الأحيان يشكو المرضى من الشعور بالتعب. تتباين شدة التهاب العظام والمفاصل؛ فبالنسبة لثلثي المرضى تكون المظاهر المرتبطة بالمفاصل مقتصرة على آلام المفاصل أو التورم المؤقت خلال حدوث النوبات، إلا أن الثلث الأخير من الحالات يتعرض لإصابات شديدة في المفاصل تُعيق حركتها نتيجة لفرط نمو الغضروف، ويمكن أن تؤدي هذه الاعتلالات المفصلية الناتجة عن فرط النمو إلى التعرض لتشوه في نمو المفاصل مع الشعور بآلام في المفاصل وتقيد مجال حركتها. غالباً ما تتأثر الركبتين والكاحلين والمعصمين والمرفقين من كلا الجانبين. يؤدي ذلك إلى ظهور تشوهات يمكن ملاحظتها في الأشعة السينية. وعادة ما تحدث الاعتلالات المفصلية الناتجة عن فرط النمو – في حالة ظهورها – في وقت مبكر من حياة الطفل وذلك قبل بلوغه الثالثة من عمره. تحدث تشوهات الجهاز العصبي المركزي (CSS) في جميع المرضى تقريباً وهي نتيجة لالتهاب السحايا المزمن غير المعدي (التهاب غير معدي في الغشاء المحيط بالمخ والحبل الشوكي)، وهذا الالتهاب المزمن هو المسؤول عن الضغط المزمن الزائد داخل القحف.

تختلف الأعراض في شدتها وهي: الصداع المزمن، والتقيؤ، والتهيج (عند الأطفال الصغار)، وتورم العصب البصري أثناء فحص مرآة العين. تحدث نوبات الصرع والإعاقة الذهنية أحياناً في المرضى المصابين بشدة. يمكن أن تتأثر العين أيضاً بالمرض: يمكن أن يحدث الالتهاب في كل من الجزء الأمامي والخلفي من العين.  يمكن أن تتطور الأعراض المرضية في العين إلى ضعف الرؤية. كما أن ضعف السمع هو أحد الأعراض الشائعة، ويحدث عادة في مرحلة المراهقة أو البلوغ. يحدث الداء النشواني في حوالي 25٪ من المرضى على مر السنين. ويمكن ملاحظة تأخر النمو والتأخر في ظهور صفات البلوغ

نتيجة للالتهابات المزمنة، ويكون التهاب الدم من الأعراض الدائمة في أغلب الحالات. ويكشف الفحص الدقيق للمرضى المصابين بالمتلازمات الدورية المرتبطة ببروتين كريوبيرين وجود تداخل كبير من الأعراض السريرية.

وقد يظهر على المرضى المصابين بمتلازمة ماكل-ويلز (MWS) أعراضاً تتوافق مع متلازمة الالتهاب الذاتي العائلية الباردة مثل التعرض للبرد (أي تكرار النوبات بشكل أكبر في الشتاء) أو أعراضاً تتوافق مع الإصابة الخفيفة في الجهاز العصبي المركزي مثل الصداع المتكرر أو وذمة الحليمة غير المصحوبة بأعراض، وذلك كما هو ملاحظ لدى المرضى الذين يعانون من متلازمة الالتهاب المزمن العصبي الجلدي المفصلي عند الأطفال (مرض حديثي الولادة المؤثر على الأجهزة المختلفة بالجسم). وبالمثل، يمكن أن تُصبح الأعراض المرتبطة بإصابة الجهاز العصبي واضحة في المرضى مع تقدم العمر. ويمكن أن يظهر تبايناً طفيفاً في شدة المرض بين أفراد نفس العائلة المصابين بالمتلازمات الدورية المرتبطة ببروتين كريوبيرين؛ ومع ذلك لم يتم أبداً تسجيل وجود مظاهر شديدة لمتلازمة الالتهاب المزمن العصبي الجلدي المفصلي عند الأطفال (مرض حديثي الولادة المؤثر على الأجهزة المختلفة بالجسم) – مثل الاعتلالات المفصلية الناتجة عن فرط النمو أو الإصابة الشديدة للجهاز العصبي – لدى أفراد العائلة المصابة بأشكال خفيفة من المتلازمات الدورية المرتبطة ببروتين كريوبيرين (متلازمة الالتهاب الذاتي العائلية الباردة أو متلازمة ماكل-ويلز الخفيفة).

مسار المرض

من المُلاحظ وجود تباين كبير للغاية في شدة المرض بين المتلازمات الدورية المرتبطة ببروتين كريوبيرين؛ فالمرضى المصابون بمتلازمة الالتهاب الذاتي العائلية الباردة (FCAS) يعانون من مرض خفيف مآله جيد على المدى الطويل، أما المرضى المصابون بمتلازمة ماكل-ويلز فإصابتهم أشدّ بسبب احتمالية الإصابة بالصمم والداء النشواني، بينما يُعاني المرضى المصابون بمتلازمة الالتهاب المزمن العصبي الجلدي المفصلي عند الأطفال/مرض حديثي الولادة المؤثر على الأجهزة المختلفة بالجسم من أشد الامراض بينهم، كما يوجد أيضاً تباين فيما بين هذه المجموعة ويتوقف هذا التباين على شدة إصابة المفاصل والجهاز العصبي.

التشخيص

يعتمد تشخيص المتلازمات الدورية المرتبطة ببروتين كريوبيرين على الأعراض السريرية ويمكن تأكيده عن طريق الاختبارات الجينية إذا لزم الأمر.  وقد يكون التمييز بين متلازمة الالتهاب الذاتي العائلية الباردة ومتلازمة ماكل-ويلز أو بين متلازمة ماكل-ويلز ومتلازمة الالتهاب المزمن العصبي الجلدي المفصلي عند الأطفال/مرض حديثي الولادة المؤثر على الأجهزة المختلفة بالجسم أمر صعب للغاية وذلك بسبب الأعراض المتداخلة. يعتمد تشخيص المرض على الأعراض السريرية والتاريخ المرضي للمريض، يمكن أن يساعد الفحص الخاص بطب العيون، وخاصة تنظير قاع العين، وفحص عينات سائل النخاع الشوكي (البزل القطني) والتقييم الإشعاعي من الفحوصات المفيدة للتمييز بين الأمراض القريبة من بعضها.

العلاج

لا يمكن الشفاء من المتلازمات الدورية المرتبطة ببروتين كريوبيرين نظراً لكونها من الأمراض الوراثية، ولكن بفضل التقدمات الكبيرة المحرزة في فهم هذه الاضطرابات، تتوافر حالياً أدوية واعدة لعلاج المتلازمات الدورية المرتبطة ببروتين كريوبيرين وهذه الأدوية لا تزال قيد البحث حول تأثيرها على المدى الطويل. أظهرت الأبحاث الحديثة في مجال الوراثة الخاصة بآلية العمل للـمتلازمات الدورية المرتبطة ببروتين كريوبيرين أن الانترلوكين-1 (IL-1)، وهو بروتين التهابي قوي (السيتوكين)، ينتج بشكل مفرط في هذه الظروف ويلعب دوراً مهماً في تطور هذه الأمراض. هناك عدد من الأدوية قيد التطوير حالياً والتي تثبط بروتين IL-1. وأول عقار أُستخدم في معالجة هذه الحالات هو عقار ” أناكينرا” (Anakinra)، يث أظهر فعاليته السريعة في السيطرة على الالتهاب والطفح الجلدي والحمى والآلام والتعب في جميع المتلازمات الدورية المرتبطة ببروتين كريوبيرين. ويعمل هذا العلاج أيضاً بفاعلية على تحسين إصابة الجهاز العصبي. وفي بعض الحالات، قد تُحسن حالة ضعف السمع والسيطرة على الداء النشواني، ولكن للأسف لا يبدو أن هذا الدواء فعالاً في معالجة الاعتلالات المفصلية الناتجة عن فرط النمو. تعتمد الجرعة المطلوبة على شدة المرض. يجب أن يبدأ العلاج في سن مبكرة قبل أن يتسبب الالتهاب المزمن في تلف نهائي للأعضاء مثل الصمم أو الداء النشواني. ويتطلب العلاج تعاطي حقن يومية تحت الجلد، ولقد سُجل في كثير من الأحيان وجود تفاعلات موضعية في موضع الحقن ولكنها قد تزول مع مرور الوقت. هناك أيضاً عقار آخر هو ” ريلوناسيبت” (Rilonacept) و هو دواء آخر مضاد لبروتين (IL-1 ) معتمَد من إدارة الغذاء والدواء في الولايات المتحدة (FDA) للمرضى البالغين من العمر أكثر من 11 عاماً الذين يعانون من متلازمة الالتهاب الذاتي العائلية الباردة أو متلازمة ماكل-ويلز. ويستلزم العلاج به تعاطي حقن أسبوعية تحت الجلد.

إضافة لما سبق، هناك عقار آخر مضاد لبروتين (IL-1) هو ” كاناكينوماب” (Canakinumab)، الذي تمت المصادقة عليه مؤخراً من قبل السلطات الأمريكية ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA) لعلاج مرضى المتلازمات الدورية المرتبطة ببروتين كريوبيرين الذين تبلغ أعمارهم 4 سنوات فما فوق. وبالنسبة لمرضى متلازمة ماكل-ويلز، أظهر هذا الدواء مؤخراً فعاليته في السيطرة على المظاهر الالتهابية من خلال حقنه تحت الجلد كل فترة تتراوح بين 4 و8 أسابيع، ونظراً للطبيعة الوراثية للمرض، فمن المتصور أنه يلزم المحافظة على الحصار الدوائي للسيتوكين لفترات طويلة ما لم يكن ذلك مدى الحياة.

المسار المستقبلي

يعتبر مآل متلازمة الالتهاب الذاتي العائلية الباردة جيداً ولكن يمكن أن تتأثر جودة الحياة بنوبات الحمى المتكررة، أما بالنسبة لمتلازمة ماكل-ويلز، فإن مآلها على المدى الطويل قد يتأثر بالداء النشواني واختلال وظائف الكلى، كما أن الصمم أيضاً من المضاعفات الشديدة طويلة المدى. من جهة أخرى، قد يُعاني الأطفال المصابون بمتلازمة الالتهاب المزمن العصبي الجلدي المفصلي عند الأطفال من اضطرابات في النمو خلال مسار المرض، ويعتمد المآل طويل المدى على شدة إصابة المفاصل والجهاز العصبي والإصابة الحسية العصبية، وقد تفرض الاعتلالات المفصلية الضخامية حدوث إعاقات شديدة. فضلاً عن أن هناك احتمالية تعرض المرضى المصابين بشدة لوفاة مبكرة.