FCAS / MWS / NOMID

Kriyoprin ilişkili periyodik sendromlar  nadir rastlanan iltihap hastalıkları grubudur. Ailesel Soğuk Otoinflamatuar Sendromu (FCAS), Muckle-Wells sendromu (MWS) ve Kronik İltihaplı Nörolojik Kutane Artıküler Sendromu (CINCA) bu gruba dâhildir. Son anılan hastalık Amerika’da Neonatal Başlangıçlı Multisistemik İnflamatuar Hastalık (NOMID) olarak bilinir. Bu sendromlar benzerliklerine rağmen daha önce ayrı hastalıklar olarak tanımlanmıştır. Hastalar bu çeşitli hastalıklarda aynı belirtileri gösterebilir: yüksek ateş, kurdeşen benzeri cilt döküntüsü, ağırlığı değişken olan eklem problemleri ve ateş gibi genel iltihap belirtileri. Bu üç sendrom derece çizelgesinde artış gösterir. FCAS orta derecedir, CINCA (NOMID) en ağırıdır ve MWS hastaları orta seviyededirler. Bu üç hastalığın sebebine dair araştırmalar aynı gende bulunan mutasyonların sorumlu olduğunu göstermiştir.

CAPS hastalığına çok nadir rastlanır ancak dünya çapında mevcuttur. CAPS bulaşıcı değildir.

Sebebiyet

CAPS genetik hastalıktır. Üç hastalığın (FCAS, MWS, CINCA/NOMID) sorumlu geni CIAS1 olarak adlandırılır ve kriyopirin (veya NLRP3) proteinini kodlar. Bu protein iltihap reaksiyonlarında önemli rol alır. Gende mutasyonlar proteinin fonksiyonunu arttırır ve bu sebeple iltihap reaksiyonları güçlenir. Bu güçlü iltihap reaksiyonları CAPS’da görülen klinik bulgulara sebebiyet verir. CINCA/NOMID hastalarının %30’unda CIAS1 mutasyonu tespit edilemez. Mutasyon ve belirtiler arasında bir bağlantı vardır. Orta derecede CAPS hastalığı bulunan kişilerdeki mutasyonlar, ağır CAPS hastalarında bulunmaz ve tam tersi. Diğer genetik veya çevresel faktörler hastalığın ağırlığını ve belirtilerini muhtemelen etkileyebilir.

İrsiyet

CAPS otosomal dominant hastalıktır. Yani hasta olan ve CIAS1 geninin anormal kopyasını barındıran velilerden biri hastalığı çocuğuna geçirir. Her genden iki kopya bulunduğu için hasta olan velinin çocuğuna mutasyona uğramış kopyasını ve bununla birlikte hastalığını aktarması ihtimali %50’dir. Yeni mutasyonlar da ortaya çıkabilir. Bu da velilerin hasta olmaması ancak CIAS1 geni mutasyonunun çocukta meydana gelmesi anlamına gelir. Bu durumda ailenin bir sonraki çocuğunda CAPS çıkması çok düşük ihtimaldir.

Belirtiler

Her üç hastalıkta cilt döküntüsü temel belirtidir ve ilk gözle görünür belirtidir. Bütün CAPS çeşitlerinde cilt döküntüsü aynıdır: kurdeşen benzeri pütürcük ve lekeler çıkar ancak bunlar kaşıntı yapmaz. Cilt döküntüsünün ağırlığı hastaya göre ve zamanla da değişkenlik gösterir. Ailesel soğuk ürtiker olarak da bilinen FCAS, tekrar eden kısa süreli ateş, cilt tahrişi ve eklem ağrıları epizotları ile tanımlanır. Soğuk ortamlar bu durumu tetikler. Diğer sık rastlanan belirtiler göz iltihabı ve kas ağrısıdır. Belirtiler soğuk havaya maruz kaldıktan 1 veya 2 saat sonra veya önemli ısı değişikliklerinde meydana gelir ve atak süreleri kısadır (çoğunlukla 24 saatten daha az). Bu ataklar kendiliğinden geçer. Hastalar sıcak bir gece geçirdikten sonra dinç uyandıklarını ancak gün içinde soğuğa maruz kaldıklarında rahatsız olduklarını anlatırlar. Şikâyetler genellikle ilk 6 ayda veya doğumda başlar. İltihap hastalık aktivitesi halinde kan tahlili ile ortaya çıkar. FCAS’ın hayat kalitesine etkisi hastalık belirtilerinin sıklığı ve ağırlığına bağlıdır. Sağırlık ve amiloidoz gibi geç evre komplikasyonlarına hiç rastlanmaz veya az rastlanır. MWS tekrar eden ateş, cilt tahrişi, eklem iltihapları ve göz iltihabı epizotları ile tanımlanır, ancak yüksek ateş her zaman çok belirgin olmayabilir. Hastalar kronik olarak yorgundur. Atağı tetikleyen faktörler çoğu zaman yoktur ve soğuk hava da ataklara nadiren yol açar. Hastalarda tipik, tekrar eden iltihap atakları veya kalıcı şikâyetler olabilir. FCAS’da olduğu gibi MWS hastaları akşamları kendilerini daha kötü hissederler. Şikâyetler çoğunlukla çocuk yaşta başlar ancak gençlerde de hastalık ortaya çıkabilir. Hastaların %70’inde sağırlık meydana gelir ve genellikle çocuk veya genç yaşlarda baş gösterir. Amiloidoz MWS hastalığının ciddi komplikasyonudur ve yetişkin hastaların neredeyse %25’inde oluşur. Bu komplikasyon spesifik iltihap proteini olan amiloid birikiminden kaynaklanır. Bu birikim bağırsakta, ciltte, kalpte ve özellikle böbreklerde olabilir. Birikimler ilgili organın fonksiyonlarının yavaş yavaş azalmasına yol açabilir. Böbreklerde amiloidoz idrarda protein eksikliğine ve daha sonra böbrek yetmezliğine yol açar. Amiloidoz CAPS’a özel değildir, çünkü diğer kronik iltihap hastalıklarında da meydana gelebilir. İltihap atakları halinde veya daha ağır vakalarda sürekli olmak üzere iltihap belirtileri kanda tespit edilebilir. MWS’nin hayat kalitesine etkisi hastaya göre değişir. CINCA (NOMID) bu hastalık çeşidinde ciddi belirtiler ile tanımlanır. Cilt döküntüsü çoğu zaman ilk belirtidir ve doğum esnasında veya kısa süre sonrasında ortaya çıkar. Hastaların üçte biri, prematüre sonucu olsun veya olmasın, doğum sırasında çok küçük olurlar. Ateş ataklarda baş gösterebilir ama orta derecede ortaya çıkabilir veya hiç çıkmayabilir. Hastalar kendilerini sıklıkla yorgun hissederler. Kemik ve eklem iltihaplarının ağırlığı değişkenlik gösterir. Hastaların yaklaşık olarak üçte ikisi hastalık baş gösterdiğinde sadece eklem ağrısı ve geçici eklem şişliği yaşar. Üçte birinde ise kıkırdak problemleri sebebiyle ciddi sakatlayıcı eklem hasarı oluşur. Bu da ağrılı ve hareket kısıtlayıcı ciddi eklem hasarına yol açabilir. Çoğunlukla her iki diz, ayak ve el bilekleri ve dirsekler etkilenir. Röntgen fotoğraflarında tipik bozukluklar görülebilir. Bu kıkırdak problemleri küçük yaşta başlar (üç yaşından önce). Merkezi sinir sistemi bozuklukları neredeyse bütün hastalarda meydana gelir ve kronik enfeksiyöz olmayan menenjitin sonucudur. Bu kronik iltihaplanma beyindeki baskıyı arttırabilir. Belirtilerin ciddiyeti değişkendir ve kronik baş ağrısı, kusma, sıkıntı (küçük çocuklarda) ve fundoskopide göz damarı şişliğinden (oftalmolojik muayene) oluşur. Epilepsi (sahra) ve zihinsel engeller ağır hastalarda ve nadiren görülür. Gözler de hastalıktan etkilenebilir: iltihap gözün önünde ve arkasında meydana gelebilir. Göz belirtileri ilerleyerek görme kaybına yol açabilir. Duyma bozukluğu sıklıkla görülür ve çoğunlukla genç veya yetişkin yaşta ortaya çıkar. Amiloidoz yıllar geçtikçe hastaların %25’inde meydana gelir. Gelişimde yavaşlama ve geç ergenlik kronik iltihaplanmanın sonucu olabilir. Birçok durumda kanda sürekli iltihap belirtilerine rastlanır. CAPS hastalarında yapılan dikkatli araştırmalar birçok benzer belirtileri göstermiştir. MWS hastalarının, soğuğa hassasiyet (örneğin kış aylarında daha fazla ataklar) gibi FCAS ile ilişkilendirilen şikâyetleri veya baş ağrısı veya CINCA (NOMİD) hastalığında görülen göz siniri şişliği gibi orta derecede merkezi sinir sistemi ile ilişkilendirilen belirtileri olur. Nörolojik ilişkili belirtiler veli ile birlikte ortaya çıkarılabilir. Aynı aileden CAPS hastalarında ağırlık ve semptom farklılıkları olabilir. CINCA (NOMID) hastalığının kıkırdak problemleri gibi ağır belirtileri veya ciddi nörolojik ilişkili belirtiler orta derecede CAPS (FCAS veya orta derecede MWS) hastalığı bulunan kişilerin aile fertlerinde hiç tespit edilmemiştir.

Seyir

Ağırlıkta çok farklılıklar vardır. FCAS hastaları orta derecede hastadırlar ve uzun vade prognozları iyidir. Muckle-Wells sendromu hastaları olası sağırlık ve amiloidoz sebebiyle daha ağır hastadır. CINCA/NOMID hastalarının hastalığı en ağrıdır. Bu grupta her daim nörolojik ve eklem ilişkili belirtilerin ağırlığına göre değişkenlik olabiliyor.

Teşhis

CAPS teşhisi klinik belirtilere dayanır ve olası genetik araştırma ile onaylanabilir. FCAS ve MWS veya MWS ve CINCA(NOMID) arasında ayrım benzer belirtiler sebebiyle zor olabilir. Teşhis hastanın klinik belirtileri ve hastalık tarihçesine dayanır. Oftalmolojik araştırma (özellikle fundoskopi) beyin sıvısı araştırması (sırt iğnesi) ve röntgen fotoğrafları bu birbiriyle bağlantılı olan hastalıkları ayırmakta yardımcı olabilir.

Tedavi

CAPS, genetik hastalıklar olduğundan, iyileştirilemezler. Bu hastalıkların meydana gelmesi hakkında artan bilgi sayesinde şu anda yeni, ümit verici tedaviler araştırılmaktadır.

Genetik ve CAPS’ın oluşma mekanizmasına yapılan araştırmalar güçlü interlökin-1 (IL-1) proteininin (sitokin) bu hastalıklarda çok fazla üretildiğini ve hastalıkların oluşumunda büyük rol oynadığını ortaya koymuştur. Şu anda İL-1 frenleyen birtakım ilaçlar geliştirilmektedir. Bu hastalıklarda kullanılan ilk ilaç anakinra (Kineret ®) idi. İltihap, cilt döküntüsü, ateş, ağrı ve yorgunluğu bütün CAPS hastalarında hızlıca kontrol altına almıştır. Bu tedavi nörolojik iyileşmeye de yol açabilir. Bazı durumlarda sağırlık ve amiloidozu da iyileştirebilir. Ancak maalesef kıkırdak problemleri sebebiyle oluşan eklem hasarına bir etkisi olmamıştır. Gerekli doz hastalığın ağırlığına bağlıdır. Tedavi genç yaşta, kronik iltihap sağırlık veya amiloidoz gibi geri döndürülemez organ zararına yol açmadan başlatılmalıdır. Anakinra günlük olarak deri altına enjekte edilir. Enjeksiyon alanlarında sıklıkla deri tahriş olabiliyor. Rilonacept (Arcalyst ®) farklı bir IL-1 karşıtı ilaçtır ve Birleşik Devletlerde 11 yaş ve üstü FCAS veya MWS hastaları için onaylanmıştır. Rilonacept ilacı günlük olarak deri altına enjekte edilmelidir. Canakinumab (Ilaris ®) farklı bir IL-1 karşıtı ilaçtır ve kısa süre önce Amerikan kuruluşlar ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından 4 yaş ve üstü CAPS hastaları için onaylanmıştır. MWS hastalarında bu ilacın her 8 haftada bir deri altına enjekte edildiğinde hastalık belirtilerine etkili olduğu görülmüştür. Hastalık genetik olduğundan tedavinin hayat boyunca sürmesi gerektiği varsayılabilir.

Prognoz

CAPS hayat boyunca devam eder. FCAS’ın uzun vadeli prognozu iyidir ancak hayat kalitesi tekrar eden ateş ataklarından etkilenebilir. Muckle-Wells sendromunda prognoz amiloidoz ve bununla birlikte böbrek fonksiyonları bozukluğu ve olası sağırlık ile ilişkilidir. CINCA hastası çocuklarda büyüme problemleri meydana gelebilir. CINCA(NOMID) hastalığında uzun vadeli prognoz nörolojik, duyusal ve eklem problemlerine bağlıdır. Kıkırdak problemleri ağır sakatlıklara yol açabilir. Ciddi derecede hasta olan kişiler erken yaşta vefat edebilir.